İki yıl gecmiş ve Peter Parker, sahip olduğu hediyenin belki de lanetin hayatına etkilerine alışmaya calışmaktadır. Çift kimlik sahibi olmak genc adama cok ağır gelmektedir. Bir yandan şehri tehlikelerden koruyan süper kahraman Örümcek-Adam, diğer yandan üniversite öğrencisi ve fotoğrafcı Peter Parker. Sevdiği herkes, onun yüzünden farkında olmadıkları bir tehlike icinde yaşamaktadırlar. Mary Jane'le olan ilişkisindeki zorluklara, babasını öldürdüğü icin Örümcek-Adam'dan nefret eden en yakın arkadaşı Harry Osborn'un gerginliği de eklenmiştir. Kocasını kaybetiğinden beri zor zamanlar gecirmekte olan May Hala'nın da Peter'la ilgili kuşkulara sahip olması kahramanımızı icinden cıkılmaz bir duruma getirmiştir. Tüm bu kişisel sorunlarına bir de güclü düşman eklenecektir Örümcek-Adam'ın. Şeytani zekasıyla robot ahtapot kolları yapan Doktor Octopus, Örümcek icin zorlu bir rakip olarak ortaya cıkmıştır.
